肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤组织或细胞中所具有的特异性(或相对特异)分子为靶点,利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能,选择性从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为,从而达到抑制肿瘤生长甚至肿瘤消退的目的。20世纪90年代以来,肺癌的分子靶向治疗研究不断深入,其中以表皮生长因子受体(EGFR)和肿瘤血管生成为靶点的药物占60%,部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。

1.1 以EGFR为靶点的靶向治疗   EGFR是目前最为关注的肿瘤治疗分子靶点。研究显示,有43%~89%NSCLC患者肺癌组织标本中检测到非小细胞性肺癌(EGFR)表达或高表达,且EGFR表达高的病例进展较快!放化疗不敏感及预后差。针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类:人工合成的单克隆抗体(MAb),与EGFR胞外区结合,阻断依赖与配体的EGFR活化;小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路,从而抑制肿瘤生长!转移和血管生成,并促进肿瘤细胞凋亡,提高放化疗敏感性。

1.1.1 TKI   gefitinib(Iressa)是一种苯胺喹唑啉类小分子化合物,在细胞内与ATP竞争,通过抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶(TK)磷酸化,阻断EGFR信号通路而发挥抗肿瘤效应,于2003年被美国FDA批准上市,用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者。在由日本!欧美等国参与完成的评价gefitinib疗效的2项随机双盲期临床研究(IDEAL和IDEAL)中,纳入对象是接受含有铂类和/或多西紫杉醇方案治疗失败的NSCLC晚期患者,发现该药对于化疗后耐药的NSCLC具有确切疗效,有效率达8.8%~19%,症状缓解率达35%~43%。在随后进行的2项大型随机多中心期临床研究(INTACT1和INTACT2)中,gefitinib联合化疗(吉西他宾+顺铂或紫杉醇+卡铂)初治NSCLC,结果显示在中位生存期和反应率上与单用化疗无统计学差异。评估gefitinib是否延长肺癌患者生存期(ISEL)的初步结果显示该药与安慰剂在延长患者生存期方面无显著差异,但这项试验也表明gefitinib对东方人群中的整体生存率和缓解率要明显优于西方人。此外,尽管gefitinib是EGFR的抑制剂,但目前仍未证明后者过量表达与gefitinib疗效相关;而存在EGFR突变的NSCLC患者似乎对gefitinib有较好的反应性。

erlotinib(Tarceva)是另一种针对EGFR的小分子TKI,与gefitinib的结构和作用机制相似,2004年11月被美国FDA批准用于NSCLC治疗。一项期临床试验中[5],731名NSCLC患者接受erlotinib(150mg/d)或安慰剂治疗,结果发现erlotinib组总生存期为6.7个月,较对照组4.7个月显著延长,同时erlotinib组生存质量明显高于对照组"其中对293例患者标本中EGFR表达进行检测,发现它能显著延长EGFR阳性患者的生存期,而对EGFR阴性患者无明显作用。

1.1.2 MAb   cetuximab(Erbitux)作用于肿瘤细胞EGFR的细胞膜外配体结合区,阻止EGFR与其配体结合,阻断受体活化及其介导的信号通路,从而抑制肿瘤生长"临床前实验结果表明,cetuximab通过抑制肿瘤细胞增殖!血管生成及促进凋亡等机制提高放化疗的效果。Kim采用cetuximab联合多西紫杉醇治疗20例化疗耐药且EGFR阳性的晚期NSCLC患者,治疗6周后其中4例部分缓解,6例病情稳定"Rosell等[7]评价了cetuximab联合化疗(诺维本+顺铂)治疗初治NSCLC的疗效,86例患者入组,92%为期,加用cetuximab组与未加用组总缓解率为31.7%比20%,疾病进展时间为4.7个月比4.2个月,中位生存期为8.3个月比7.0个月,但均无统计学差异"因此cetuximab联合化疗和放疗在治疗NSCLC中的价值,仍需大样本临床研究进一步证实。

1.2 以肿瘤血管生成为靶点的靶向治疗   血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法,目前研究的热点包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂!阻断内皮细胞增殖的药物及基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)等。

VEGF是目前发现的参与肿瘤血管形成作用最强和最特异的生长因子,故VEGF及其受体(VEGFR)被认为是最有前途的抗肿瘤血管生成靶点。bevacizumab(rhuMAb2VEGF,Avastin)是一种重组单克隆抗体药物,通过与VEGF受体特异性结合,阻断VEGF的生物学效应,进而抑制肿瘤血管生成。最近一项关于bevacizumab联合化疗的大样本多中心期临床试验结果显示[8],878例晚期NSCLC(不含鳞癌)患者入组,在卡铂+紫杉醇治疗基础上联合bevacizumab或安慰剂的中位生存期分别是12.5个月和10.2个月,缓解率分别为27%和10%,肿瘤无进展生存时间分别为6.4个月和4.5个月。ZD6474是一种口服的KDR(VEGFR22)酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR也有一定的作用。评价ZD6474和gefitinib在治疗化疗失败的晚期NSCLC的期随机临床研究中,采用ZD6474患者的肿瘤进展时间显著延长。Heymach等报道将ZD6474联合多西紫杉醇治疗晚期NSCLC患者,与单药多西紫杉醇对比,无进展生存期分别为18.7周对12周。

由于血管内皮细胞增殖是血管生成的首要步骤,故以增殖中的血管内皮细胞为靶点抗肿瘤血管生成将是令人满意的肿瘤治疗手段之一。内皮抑素(endostatin)为内源性抗血管生成因子,能特异性抑制血管内皮增殖!迁移及血管生成。目前由我国自主开发的内皮抑素的各期临床试验在国内已经完成。内皮抑素联合化疗(长春瑞滨+顺铂)治疗NSCLC的期临床研究结果显示,内皮抑素能明显提高化疗治疗晚期NSCLC的有效率!并延长中位肿瘤进展时间。

基质金属蛋白酶(MMP)能降解细胞外基质(ECM)和血管基底膜,在肿瘤血管生成!转移中起关键作用。Prinomastat是一种广谱MMP抑制剂(MMPI),能特异性地抑制MMP22和MMP29。应用Prinomastat治疗已接受过泰素+卡铂,或健择+顺铂治疗无效的晚期NSCLC,结果未能改善生存期。Neovastat是一种从鲨鱼软骨中提取的天然MMPI,可抑制MMP22!MMP29!MMP212的活性,并拮抗VEGFR,为一多功能抗肿瘤血管生成药；BMS2275291是一个新的广谱MMPI,目前这些药物均已进入NSCLC临床试验阶段。

1.3 其它 其他已研发的靶点治疗药物包括:细胞周期依赖的蛋白激酶(CDK)抑制剂;蛋白激酶C抑制剂;法基尼蛋白转移酶抑制剂;泛素2蛋白酶体抑制剂;环氧化酶抑制剂等肿瘤分子靶向药物正在进行临床前或临床试验研究中。