吸烟是导致慢性阻塞性肺病的最主要原因。

大多数慢性阻塞性肺病的例子都是由于反覆的吸入烟雾，或其他刺激并损坏肺部和气管的物质后所造成。抽烟是造成大多数慢性阻塞性肺病最常见的刺激物。烟斗、雪茄和其他种类的烟草也会导致慢性阻塞性肺病，尤其是将烟吸入肺中。许多长期吸入其他烟雾和粉尘的人也会导致慢性阻塞性肺病。肺部和气管对这些刺激物具高度敏感性。刺激物会使得气管发炎肿胀、管道变窄，且帮助肺部扩张后恢复原状的弹性纤维也遭受破坏，造成呼吸困难。

其他造成慢性阻塞性肺病的刺激物包括：

长年待在某些化学物质的工作环境中并吸入烟雾。
长年在粉尘区工作。
长期暴露在污染的空气中。
吸入二手烟（其他人抽烟时吐出的烟）也是造成慢性阻塞性肺病的原因之一。

慢性阻塞性肺病可能也会经由父母遗传。一种慢性阻塞性肺病的罕见病例，是称为甲一型抗胰蛋白酶缺乏症的基因相关疾病。甲一型抗胰蛋白酶是一种血液中使得破坏性蛋白质失去活性的蛋白质。患有甲一型抗胰蛋白酶缺乏症的人，只有低量甲一型抗胰蛋白酶造成蛋白质不平衡，导致肺部损坏以及慢性阻塞性肺病。这类型的病人若同时也是吸烟者会加速病程发展。